Concevoir des commutateurs moléculaires à l’aide de l’IA

En biologie, de nombreuses molécules d'ARN agissent comme des machines microscopiques sophistiquées. Parmi elles, les riboswitchs fonctionnent comme de minuscules capteurs biologiques, modifiant leur forme tridimensionnelle lorsqu'ils se lient à un métabolite spécifique. Ce changement de forme agit souvent comme un interrupteur, activant ou désactivant un gène en aval. La capacité à concevoir de ces interrupteurs artificiels en partant de zéro offrirait donc des perspectives intéressantes pour la biologie synthétique, la conception de médicaments et les nouveaux outils de diagnostic. Cependant, la conception d'une séquence capable de se replier de manière stable en deux formes différentes et de passer de l'une à l'autre est un défi extrêmement difficile à relever.

Ces recherches ont été menées dans les laboratoires CNRS suivants :

• Laboratoire de Physique de l’Ecole Normale Supérieure de Paris (LPENS, CNRS / ENS-PSL / Sorbonne Université / Université Paris Cité)

• Institut de physique théorique (IPhT, CEA/CNRS)

• Cibles Thérapeutiques et Conception de Médicaments (CiTCoM, CNRS/Université Paris Cité) - CNRS Chimie

• Laboratoire d'Informatique de l'Ecole Polytechnique (LIX, CNRS/Ecole Polytechnique) - CNRS Sciences informatiques

Une équipe pluridisciplinaire de chercheurs et chercheuses a conçu, grâce à des méthodes d'apprentissage automatique, des commutateurs ARN fonctionnels entièrement nouveaux. Les scientifiques ont appliqué un modèle connu sous le nom de « machines de Boltzmann restreintes » (RBM) pour apprendre les règles de conception du domaine aptamère (la partie du riboswitch responsable de la reconnaissance et de la liaison d’un métabolite spécifique) d'une famille de riboswitchs naturels. En entraînant les RBM sur des milliers de séquences naturelles venant d’organismes divers, le modèle a appris à capturer les corrélations complexes caractérisant ces séquences, dues en particulier aux contacts secondaires et tertiaires (ainsi désigne-t-on les interactions particulières entre sites éloignés le long de la séquence, qui se retrouvent proches dans l’espace lorsque la molécule d’ARN est repliée), que les modèles plus simples ne parvenaient pas à prendre en compte.

La RBM entraînée a ensuite été utilisée comme « générateur » pour créer 476 nouvelles séquences d'ARN, certaines différant jusqu'à 40 % des séquences naturelles connues. L'équipe a synthétisé et testé ces séquences artificielles à l'aide de sondes chimiques à haut débit. Les résultats ont été remarquables, puisqu’à l’instar de leurs homologues naturels, environ un tiers des séquences conçues ayant obtenu les meilleurs scores ont fonctionné comme des commutateurs efficaces, modifiant leur conformation en réponse au métabolite cible (SAM). 

Ce travail représente une avancée significative dans la conception rationnelle des molécules d’ARN dites allostériques, capables de s’adapter à leur environnement biochimique en changeant de forme. Il démontre comment les modèles génératifs, issus de la rencontre entre la physique statistique et l'IA, peuvent déchiffrer le « code » complexe des biomolécules qui relie leur séquence et leur forme, ouvrant ainsi la voie à des outils moléculaires conçus sur mesure. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.