Piloter le destin des cellules grâce à une carte dynamique du développement

Au cours du développement d’un organisme, les cellules passent progressivement d’un état indifférencié à des identités spécialisées. Comprendre comment ces choix sont effectués, et surtout comment les prédire ou les orienter, constitue un enjeu majeur pour la biologie du développement et la médecine régénérative. Depuis plusieurs années, les biologistes s’appuient sur la métaphore du « paysage de Waddington », dans lequel une cellule suit différentes vallées menant à des destins distincts (Figure 1A). Des modèles mathématiques inspirés de cette idée ont déjà permis d’expliquer les états finaux observés dans plusieurs systèmes biologiques.

Ces recherches ont été menées dans les unités CNRS suivantes :

• laboratoire Physique des Cellules et Cancer (PCC, CNRS / Institut Curie / Sorbonne Université)

• Laboratoire de Physique de l’Ecole Normale Supérieure de Paris (LPENS, CNRS / ENS-PSL / Sorbonne Université / Université Paris Cité)

Dans un travail récent, des chercheurs ont démontré qu’il est désormais également possible de prédire les trajectoires dynamiques suivies par les cellules au cours du développement réel. En utilisant un modèle de paysage de Waddington, ils ont pu non seulement reproduire des comportements cellulaires complexes observés chez le ver Caenorhabditis elegans, mais aussi anticiper l’effet de perturbations temporelles et suggérer comment orienter les cellules vers un destin choisi.

Pour y parvenir, les chercheurs ont étudié la formation de la vulve chez C. elegans, un système modèle où six cellules précurseurs identiques (Figure 1B, turquoise) peuvent adopter différents destins sous l’influence d’un signal émis par une cellule inductrice (Figure 1B, magenta) et d’une communication entre les six cellules. Les chercheurs ont combiné un modèle mathématique représentant les états cellulaires dans un paysage de Waddington avec des mutants sensibles à la température, permettant d’augmenter ou de diminuer ces signaux à des moments précis du développement. Le modèle prédit avec précision les effets de combinaisons génétiques complexes, y compris certains résultats contre-intuitifs jusqu’alors attribués à des interactions moléculaires spécifiques. Plus original encore, il prévoit que des impulsions précoces de signalisation sont beaucoup plus efficaces que des impulsions tardives, même lorsque la quantité totale de signaux reçus est identique. Les expériences ont confirmé ces prédictions, en montrant que le moment d’application du signal détermine fortement le destin final des cellules. Ces résultats prouvent la puissance prédictive des approches de type « paysage » et ouvrent la voie à des stratégies de contrôle rationnel des décisions cellulaires, avec des perspectives pour l’ingénierie tissulaire et la médecine régénérative. Ils sont publiés dans les Proceedings of the National Academy of Sciences.